Birazoku

Tüm Hastalıkların Şahı ve Gen’in Pulitzer ödüllü yazarı Siddhartha Mukherjee insan olmanın anlamına dair bir başyapıtla geri dönüyor. Hücrenin Şarkısı 1600’lerde, birbirlerinden iki yüz kilometre uzakta çalışan münzevi bir tekstil tüccarıyla sıradışı bir bilginin el yapımı mikroskopları sayesinde yaşam içindeki yaşamı ya da kendi verdikleri ismiyle hücreyi keşfetmeleriyle başlıyor.

Mukherjee hikâyenin izini günümüze kadar sürerek, hücreye dair kavrayışımızın ve onu manipüle etme becerimizin (modern tıp) sadece bilimi değil, insana dair hemen her şeyi değiştirdiğini gösteriyor. Ve nihayetinde bizleri genleri düzenlenmiş embriyoların tasarlandığı, hücre naklinin doğal ile geliştirilmiş olan arasındaki sınırların bulanıklaştıracak şekilde kullanıldığı bir geleceğin sarp kayalıklarına götürüyor. Yaklaşan bir devrim, yazılmamış bir tarih (ve bir gelecek) var: Hücrenin Şarkısı, bu devrimle birlikte açığa çıkan hücrelerin, hücreleri biçimlendirme kabiliyetimizin ve tıptaki dönüşümün tarihi.

İÇINDEKILER

Başlangıç: “Organizmaların Temel Parçacıkları” 1
Giriş: “Her Seferinde Hücreye Geri Döneceğiz” 7
bİrİncİ kısım
Keşif
Orijinal Hücre: Görünmez Bir Dünya 27
Görünen Hücre: “Küçük Hayvanlar Hakkında
Hayal Ürünü Hikâyeler” 34
Evrensel Hücre: “Bu Küçük Dünyanın En Küçük Parçacığı” 46
Hastalık Yapan Hücre: Mikroplar, Enfeksiyonlar ve
Antibiyotik Devrimi 68
İkİncİ kısım
Tek ve Birçok
Organize Hücre: Hücrenin İç Anatomisi 89
Bölünen Hücre: Hücresel Çoğalma ve IVF’nin Doğuşu 112
Kurcalanan Hücre: Lulu, Nana ve Güven İhlalleri 137
Gelişen Hücre: Bir Hücre Bir Organizmaya Dönüşüyor 156
üçüncü kısım
Kan
Durmak Bilmeyen Hücre: Kan Dolaşımları 173
İyileştiren Hücre: Plateletler, Pıhtılar ve Bir
“Modern Epidemi” 187
Koruyan Hücre: Nötrofiller ve Patojenlere
Karşı Kavgaları 197
Savunan Hücre: Bir Beden Başka Bir Bedenle
Karşılaşınca 211
Ayırt Eden Hücre: T Hücrelerinin İncelikli Zekâsı 229
Tolerans Gösteren Hücre: Kendilik, Horror Autotoxicus
ve İmmünoterapi 255
dördüncü kısım
Bilgi
Pandemi 277

be şİncİ kısım
Organlar
Yurttaş Hücre: Aidiyetin Faydaları 293
Düşünen Hücre: Çok Yönlü Nöron 304
Düzenleyen Hücre: Homeostaz, Sabitlik ve Denge 333
altıncı kısım
Yeniden Doğuş
Yenileyen Hücre: Kök Hücreler ve Transplantasyonun
Doğuşu 355
Onarıcı Hücre: Hasar Görme, Bozunma ve İstikrar 378
Bencil Hücre: Ekolojik Denklem ve Kanser 392
Hücrenin Şarkıları 406
Sonsöz: “Daha İyi Versiyonlarım” 413
Teşekkür 423
Notlar 425
Kaynakça 461
Görsel Telifleri 469
Dizin 471

BAŞLANGIÇ
“Organizmaların Temel Parçacıkları”
“Basit,” dedi. “Akıl yürütenin, yanındakine, çıkarımın temeli olan ufacık bir noktayı kaçırdığı için
olağanüstü görünen bir etki yaratabildiği durumlardan biri bu.”
Sherlock Holmes’tan Dr. Watson’a,
Sir Arthur Conan Doyle’un
“Biçimsiz Adam” hikâyesinde.

Konuşma 1837’nin Ekim ayında, bir akşam yemeğinde gerçekleşti. Muhtemelen alacakaranlıktı ve şehrin gaz lambaları Berlin’in anacaddelerini aydınlatıyordu. O akşamdan yalnızca dağınık hatıralar kaldı geriye. Hiçbir not alınmadı ve sonrasında bu konuyla ilgili herhangi bir bilimsel yazışma yapılmadı. Geriye kalan, laboratuvar arkadaşları olan iki ahbabın sıradan bir yemekte, deneyleri üzerine tartıştıklarının ve önemli bir fikir üzerine teatide bulunduklarının hikâyesi.* Yemektekilerden biri, Matthias Schleiden, bir botanikçiydi. Alnında eski bir intihar teşebbüsünden kalma, belirgin ve biçimsiz bir yara izi vardı.

Diğeri ise çenesine kadar inen favorileriyle zoolog Theodor Schwann’dı. İkisi de Berlin Üniversitesi’nin tanınmış fizyologlarından Johannes Müller’in emrinde çalışıyordu. Avukatlıktan botanik bilimine dönen Schleiden, bitki dokularının yapısı ve gelişimi üzerine araştırmalar yapmıştı. Kendi tabiriyle “saman topluyordu” (“Heusammelei”) ve bitkiler âleminden yüzlerce örnek biriktirmişti: laleler, salkımçalı, ladin, çimenler, orkideler, adaçayı, linanthus, bezelyeler ve onlarca zambak türü. Koleksiyonu botanikçiler arasında hayli değer görüyordu. O akşam Schwann ve Schleiden fitogenez –bitkilerin kökeni ve gelişimi– üzerine tartışıyorlardı. Schleiden’ın Schwann’a söylediği şuydu: Sahip olduğu bütün bitki örneklerine bakınca, bunların yapı ve organizasyonlarında bir “birlik” olduğunu fark etmişti. Bitki dokularının –yapraklar, kökler ve kotiledonlar– gelişimi sırasında, çekirdek olarak adlandırılan hücre altı bir yapı dikkat çekici şekilde görünür hale geliyordu. (Schleiden çekirdeğin işlevini bilmiyordu ama ayırt edici formunu fark etmişti.) Ancak belki de daha şaşırtıcısı, dokuların yapısında ciddi ölçüde birörneklik bulunmasıydı. Bitkinin her bir kısmı tuğla benzeri, özerk, bağımsız birimlerden –hücrelerden– oluşmuştu. Schleiden bir yıl sonra, “Her hücre ikili bir hayat sürer,” diye yazacaktı. “Yalnızca kendi gelişimine ait, tamamen bağımsız bir hayat ve bitkinin bir parçası olduğu kadarıyla ikinci derecede önemli olan bir diğer hayat.” Yaşam içinde bir yaşam. Bütünün bir parçasını oluşturan bağımsız bir canlı varlık, bir birim. Daha büyük bir canlı varlığın içinde yaşayan bir yapıtaşı. Schwann’ın kulakları dikilmişti. Çekirdeğin önemini o da fark etmişti ama gelişme evresindeki bir hayvanın, bir iribaşın hücrelerinde.

Ayrıca hayvan dokularının mikroskobik yapılanışındaki birörneklik onun da dikkatini çekmişti. Schleiden’ın bitki hücrelerinde gözlemlediği “birlik” belki de yaşamın her yanını kuşatan daha büyük ölçüde bir birlikti. Henüz olgunlaşmamış ama –biyoloji ve tıp tarihinin yönünü değiştirecek olan– radikal bir düşünce zihninde şekillenmeye başlamıştı. Belki de tam o akşam ya da kısa süre sonra Schleiden’ı örneklerini sakladığı anatomi salonundaki laboratuvara davet etti (ya da büyük bir olasılıkla kolundan tutup sürükledi). Schleiden mikroskopla örnekleri inceledi.

Belirgin biçimde görülebilir haldeki çekirdek de dahil, gelişen hayvanların mikroskobik yapılarının bitkidekilerle neredeyse özdeş göründüğünü teyit etti. Hayvanlar ve bitkiler, canlı organizmaların olabileceği kadar birbirlerinden farklı görünürler. Yine de hem Schwann hem de Schleiden’ın fark ettiği gibi, mikroskop altında bakıldığında dokularındaki benzerlik esrarengizdi. Schwann’ın önsezisi doğru çıkmıştı. O akşam Berlin’de, diye anımsayacaktı daha sonra, iki arkadaş evrensel ve temel bir bilimsel gerçek üzerinde buluşmuşlardı: Hayvanların ve bitkilerin “hücreler aracılığıyla ortak bir oluşum süreci” vardı. Schleiden, gözlemlerini 1838 yılında “Bitki Oluşumuna Dair Bilgimize Katkılar”* başlıklı, kapsamlı bir makalede bir araya getirdi.

Bir yıl sonra Schwann, Schleiden’ın bitkiler üzerine çalışmalarını hayvan hücreleri üzerine bir kitapla takip etti: Hayvan ve Bitkilerin Yapısı ve Büyümesindeki Benzeşmeye Dair Mikroskobik Araştırmalar. * Schwann bitkilerin ve hayvanların benzer şekilde, “tamamen bireyselleşmiş bağımsız varlıkların bir kümesi” olarak organize olduğunu varsayıyordu. Yaklaşık on iki ay arayla yayımlanan iki çığır açıcı çalışmada canlı dünya tek ve keskin bir noktada birleşmişti. Schleiden ile Schwann hücreleri gören veya hücrelerin canlı organizmaların temel birimleri olduğunu fark eden ilk isimler değillerdi.

Kavrayışlarındaki keskinlik, organizasyon ve işlev açısından canlı varlıkların tümünü kapsayan anlamlı bir birlik olduğunu önermelerindeydi. Schwann, “Bir birlik ilişkisi” yaşamın farklı dallarını birbirine bağlıyor, diye yazdı. Schleiden, Jena Üniversitesi’nde görev almak üzere 1838’in sonlarında Berlin’den ayrıldı. 1839’da ise Schwann, Belçika’nın Leuven şehrindeki Katolik Üniversitesi’nde çalışmak üzere oradan ayrıldı. Müller’in laboratuvarından ayrılmalarına karşın aralarındaki iletişim ve arkadaşlık devam etti. Hücre teorisinin temelleri hakkında yaptıkları çığır açıcı çalışmanın izleri, kuşkusuz çok yakın iki meslektaş, iş ortağı ve arkadaş olarak bulundukları Berlin’e kadar sürülebilir. Schwann’ın kelimeleriyle “organizmanın temel parçacıklarını” keşfetmişlerdi.

Bu kitap hücrenin hikâyesini anlatıyor. İnsan da dahil olmak üzere bütün organizmaların bu “temel parçacıklardan” yapıldığı yönündeki keşfin tarihini, özerk canlı birimlerin işbirliği içindeki organize kümelenmelerinin dokuların, organların ve organ sistemlerinin– fizyolojinin temel formlarının oluşumunu nasıl mümkün kıldığının hikâyesini: bağışıklık, üreme, hissetme, bilinç, onarım ve yenilenme. Diğer taraftan bu kitap, hücreler işlevsiz hale gelip bedenlerimizi hücresel fizyolojiden hücresel patolojinin tarafına ittiğinde –işlevi bozulan hücreler sonuçta işlevi bozulan bir bedene yol açar neler olduğunun da hikâyesini anlatıyor. Ve son olarak bu kitap, hücresel fizyoloji ve patolojiye dair derinleşen anlayışımızın dönüşümsel ilaçlara ve bu ilaçların dönüştürdüğü insanların doğuşuna öncülük etmesiyle biyoloji ve tıpta bir devrimi nasıl ateşlediğinin hikâyesini anlatıyor.

2017 ile 2021 yılları arasında New Yorker dergisi için üç makale yazdım. Bunlardan ilki, hücresel tıp ve geleceği –özellikle de kansere saldıracak şekilde yeniden yapılandırılan T hücrelerinin icadı– ile ilgiliydi. İkincisi, kanserle ilgili hücrelerin ekolojisi –yani izole haldeki kanser hücrelerini değil, kanserli bölgeyi ve bedendeki belirli konumların habis büyümeye karşı neden diğer organlardan çok daha açık olduğu– fikrini merkezine koyan yeni bir bakışı konu ediniyordu. Covid-19 pandemisinin ilk günlerinde yazdığım üçüncüsü ise virüslerin hem hücrelerimizde hem de bedenimizde nasıl davrandıklarına ve bu davranışın, bazı virüslerin insanlarda fizyolojik bir yıkıma neden oluşunu anlamak konusunda bize nasıl yardım edebileceğine dairdi. Bu üç makale arasındaki tematik bağlantılara takıldım. Hepsinin merkezinde hücrenin ve hücresel yeniden yapılandırmanın hikâyesi var gibi görünüyordu. Yaklaşan bir devrim ve yazılmamış bir tarih (ve gelecek) vardı: bu devrim açığa çıktıkça, onunla açığa çıkan hücrelerin, hücreleri biçimlendirme kabiliyetimizin ve tıptaki dönüşümün tarihi.

Bu kitabın gövdesi, kökleri ve sürgünleri, bu üç makalenin tohumlarından kendi kendine gelişti. Ele aldığımız tarih 1660 ve 1670’lerde, birbirinden iki yüz kilometre uzakta bağımsız olarak çalışan Hollandalı münzevi bir tekstil tüccarıyla alışılmışın dışında bir İngiliz bilginin el yapımı mikroskoplarıyla yaptıkları gözlemler sonucunda hücrelere dair ilk kanıtları keşfetmesiyle başlıyor. Oradan günümüze, insan kök hücrelerinin biliminsanlarınca biçimlendirildiği, diyabet ve orak hücre anemisi gibi yaşamı tehdit etme olasılığı barındıran kronik hastalıklardan mustarip hastalara verildiği ve çetin nörolojik hastalıklarla boğuşan erkek ve kadınların beyinlerindeki hücresel devrelere elektrotların yerleştirildiği bir zamana varıyor.

Ve bizi oradan alıp (içlerinden biri üç yıl hapisle cezalandırılan ve deney yapması kalıcı olarak yasaklanan) sıradışı biliminsanlarının genleri düzenlenmiş embriyolar tasarladığı ve hücre naklini doğal ile geliştirilmiş olan arasındaki sınırları bulanıklaştıracak şekilde kullandığı belirsiz bir geleceğin sarp kayalıklarına götürüyor. Kitapta bir dizi farklı kaynaktan yararlandım: röportajlardan, hasta ziyaretlerinden, gezmeyi seven biliminsanlarıyla (ve onların köpekleriyle) yaptığım yürüyüşlerden, laboratuvar ziyaretlerinden, bir mikroskopla yaptığım gözlemlerden, hemşirelerle, hastalarla ve doktorlarla ettiğim sohbetlerden, tarihsel kaynaklardan, bilimsel makalelerden ve kişisel yazışmalardan. Amacım, tıbbın ya da hücre biyolojisinin doğuşunun kapsamlı bir tarihini yazmak değil. Roy Porter’ın The Greatest Benefit to Mankind: A Medical History of Humanity, Henry Harris’in The Birth of the Cell ve Laura Otis’in Müller’s Lab adlı eserleri bu konularda örnek anlatılardır. Benimki daha çok, hücre kavramının ve hücre fizyolojisine dair kavrayışımızın tıbbı, bilimi, biyolojiyi, sosyal yapıyı ve kültürü nasıl değiştirdiğinin hikâyesi. Bu yapıtaşlarını yeni formlar meydana getirecek ya da belki hücrelerin ve insan bedenindeki kısımların sentetik versiyonlarını yaratacak şekilde biçimlendirmeyi bile öğrenebileceğimiz bir gelecek fikriyle son buluyor. Hücrenin hikâyesinin bu versiyonunda da kaçınılmaz boşluklar ve eksiklikler var.

Hücre biyolojisi genetik, patoloji, epidemiyoloji, epistemoloji, taksonomi ve antropolojiyle ayrılmaz bir şekilde bağlantılıdır. Tıp ve hücre biyolojisinin belirli konularının meraklıları, örneğin meşru biçimde belirli bir hücre tipinin tarafından bakanlar, bu tarihi çok farklı bir gözle görebilirlerdi; botanikçiler, bakteriyologlar ve mantar bilimciler bitkilere, bakterilere ve mantarlara yeterince odaklanılmamasının eksikliğini duyacaklardır. Bu alanların her birine sistemli bir şekilde girmek, daha başka labirentlere açılan yeni labirentlere girmek olurdu.

Hikâyenin birçok veçhesini dipnotlara ve sonnotlara taşıdım.* Okurları bunları ciddiyetle okumaya davet ediyorum. Bu yolculuk boyunca, bazılarını bizzat tedavi ettiğim birçok hastayla tanışacağız. Bazıları adlarıyla geçiyor; diğerleri anonim olmayı seçtiklerinden, adları ve kimliklerini belli edecek detaylar çıkarıldı. Bedenlerini ve zihinlerini bilimin gelişmekte olan belirsiz bir alanına adayarak bilinmeyen topraklara girmeye cesaret eden bu erkek ve kadınlara karşı ölçülemez bir minnettarlık duyuyorum. Ve hücre biyolojisinin yeni tür bir tıbbın içinde hayat bulduğuna şahit oldukça aynı şekilde ölçülemeyecek bir sevinç hissediyorum.

GİRİŞ
“Her Seferinde Hücreye Geri Döneceğiz”

Ne kadar dolaşırsak dolaşalım, eninde sonunda
hücreye geri döneceğiz.
Rudolf Virchow, 1858

Kasım 2017’de arkadaşım Sam P.’nin, hücreleri bedenine isyan ettiği için ölümüne şahit oldum. Sam’e 2016 baharında deri kanseri (melanom) teşhisi konmuştu. Kanser ilk önce yanağına yakın bir bölgede hale benzeri bir çember içinde, bozuk para büyüklüğünde mor-siyah bir leke olarak belirdi. Ressam olan annesi Clara, onu ilk kez Block Adası’na yaptıkları bir yaz sonu tatilinde fark etmişti. Sam’i bir dermatoloğa gidip muayene olmak konusunda ikna etmeye çalışmıştı daha sonra yalvarmış ve sonra tehdit de etmişti– ama Sam büyük bir gazete için aktif çalışan bir spor yazarı olarak çok yoğundu ve yanağındaki sinir bozucu bir leke için endişelenmeye çok az vakti vardı. Mart 2017’de onu görüp muayene ettiğimde onkoloğu değildim ama bir arkadaşım durumuna bakmamı rica etmişti tümör baş parmak büyüklüğünde uzunlamasına bir kitle halini almıştı ve derisinin içinde metastaz yaptığına dair işaretler vardı.

Büyüyen kitleye dokunduğumda acı içinde irkilmişti. Kanserle karşılaşmak bir şey, ilerleyişine şahit olmak ise tamamen başka bir şeydir. Melanom Sam’in yüzünde, kulağına doğru hareket etmeye başlamıştı. Yakından bakılınca, bir feribotun suyun üstündeki ilerleyişi misali arkasında bıraktığı noktalı mor izler görülüyordu. Hayatını hız, hareketlilik ve çevikliğin ne anlama geldiğini öğrenmekle geçirmiş Sam gibi bir spor yazarı bile melanomun ilerleyişindeki süratle hayrete düşmüştü. Nasıl, diye soruyordu bana ısrarla nasıl, nasıl, nasıl on yıllardır derisinin içinde kıpırdamadan duran bir hücre, aniden yüzü boyunca yalpalayarak gidebilen ve bu sırada azgınca bölünebilen bir hücrenin özelliklerini edinebilirdi? Ancak kanser hücreleri bu özelliklerin hiçbirini kendileri “icat” etmezler. Sıfırdan meydana getirmezler; gasp ederler ya da daha doğrusu, hayatta kalmaya, büyümeye ve metastaz yapmaya en uygun hücreler doğal olarak seçilirler. Hücrelerin büyümek için gerekli yapıtaşlarını üretmekte kullandığı genler ve proteinler, gelişen bir embriyonun, yaşamının ilk günlerindeki şiddetli büyüme atılımını teşvik etmek için kullandığı genlerden ve proteinlerden alınmıştır.

Kanser hücrelerinin bedenin geniş boşlukları boyunca hareket etmek için kullandığı yolaklar, doğası gereği vücut içinde hareket halinde olan hücrelerin kullandıklarından gasp edilmiştir. Kontrolsüz bir hücre bölünmesini mümkün kılan genler, normal hücrelerde hücre bölünmesine izin veren genlerin bozulmuş, mutasyona uğramış versiyonlarıdır. Kısacası kanser, hücre biyolojisinin patolojik bir aynada görünen yansımasıdır. Ve onkolog olarak ben –hücrelerin normal dünyasını bir ayna yüzeyine yansıtılmış ve tersyüz edilmiş halde gören biri olmam dışında– öncelikle hücre biyoloğuyum.

Sam’e 2017 baharının başında kendi T hücrelerini vücudunda büyüyen isyan ordusuyla savaşmak amacıyla başka bir orduya dönüştürecek bir ilaç reçete edildi. Bunu bir düşünün: Sam’in melanomu ve T hücreleri yıllarca, belki de onlarca yıl bir aradaydı ve esasen birbirlerini görmezden geliyorlardı. Tümörün habisliği, bağışıklık sistemi için görünmezdi.

Milyonlarca T hücresi her gün melanomunun yanından geçip gidiyordu; yaşanacak hücresel felaketten yüz çevirmiş seyircilerdi. Sam’e reçete edilen ilacın, tümörün görünmezliğini ortadan kaldıracağı, T hücrelerinin melanomu bir “yabancı” istilacı olarak tanımasını ve mikroplarca enfekte edilen hücrelere yaptığı gibi onu da reddetmesini sağlayacağı umuluyordu. Pasif seyirciler aktif efektörler haline geleceklerdi. Vücudundaki hücreleri, daha önce görünmeyeni görünür kılmak üzere yapılandırıyorduk.

Bu “açığa çıkarıcı” tıbbın keşfi, hücre biyolojisinde geçmişi 1950’lere varan radikal ilerlemelerin vardığı zirveydi: T hücrelerinin “kendiyi” “kendi olmayandan” ayırmakta kullandığı mekanizmaların anlaşılması, bu bağışıklık hücrelerinin yabancı istilacıları tespitetmekte kullandıkları proteinlerin tanımlanması, normal hücrelerimizin bu tespit sisteminin saldırılarına karşı koymasına imkân veren ve kanser hücrelerinin de kendilerini görünmez kılmak için kullandığı yolakların ortaya çıkarılması ve habis hücreleri görünmezlik pelerininden sıyıracak bir molekülün icadı…

Her fikir bir önceki fikrin üzerine inşa edildi ve her biri için hücre biyologları sert, soğuk toprağı elleriyle kazıdı. Sam tedavisine başlar başlamaz, vücudunda bir içsavaş patlak verdi. Kanserin varlığıyla uykusundan uyanan T hücreleri, habis hücrelerle mücadeleye girişti, intikamları daha sonraki intikam döngülerinin fitilini ateşledi.

Yanağındaki koyu kırmızı çıban bir sabah kıpkırmızı oldu çünkü bağışıklık hücreleri tümörün içine sızmış ve bir enflamasyon döngüsünün ortaya çıkmasına neden olmuştu; sonra habis hücreler kampı terk ettiler ve geride için için yanan, ölmeye yüz tutmuş bir kamp ateşi bıraktılar. Birkaç hafta sonra onu tekrar gördüğümde uzunlamasına kitle ve arkasında bıraktığı benekler kaybolmuştu. Yerinde yalnızca, büyük bir kuru üzüm tanesi gibi büzüşmüş bir tümörün ölü kalıntıları vardı. Bir remisyon dönemine girmişti. Bunu kutlamak için beraber bir kahve içtik. Remisyon, Sam’i sadece fiziksel olarak değiştirmemiş, ona psikolojik anlamda enerji de yüklemişti. Haftalardır ilk kez yüzündeki endişeli çizgilerde bir rahatlama gördüm. Gülüyordu.

…